Stav Udruženja Onkologa u BiH o korištenju biosimilara (biološki sličnih lijekova) i nekomparabilnih bioloških lijekova ( Non-comparable biologics, NCB)

Biološki sličan lijek (eng. biosimilar) je lijek biološkog porijekla sličan referentnom lijeku biološkog porijekla, koji ne ispunjava uslove za generički lijek u odnosu na razlike u sirovinama i razlike u procesima izrade tog biološki sličnog lijeka u odnosu na referentni lijek biološkog porijekla.

Radi se o lijekovima  koji su  usporedivi a ne identični sa referentnim (inovativnim) lijekom,tj oni nisu generičke verzije tog lijeka.

Europska agencija za lijekove (EMA) definira biološki slične lijekove kao lijekove koji su, na temelju komparativnih studija, slični već odobrenim biološkim lijekovima u smislu kvalitete, biološke aktivnosti, sigurnosti i učinkovitosti.

Unatoč znatnom napretku u liječenju karcinoma, sve veći troškovi zdravstvene zaštite potaknuli su potrebu za ograničavanjem troškova. Ovo je osobito istinito s obzirom na nove onkološke lijekove – osam od 10 najskupljih lijekova na tržištu su onkološki lijekovi. Biosimilari su razvijeni i stavljeni na tržište kao konkurentne alternative, sa nižom cijenom u novim biološkim tretmanima.

Dok bi pristup biosimilarima potencijalno mogao smanjiti troškove liječenja karcinoma, važno je izbjeći  nedosljedno korištenje i nedostatak razumijevanja terminologije,  te razviti regulatorne smjernica, i  definisati kako biosimilari mogu biti propisani i izdani.

Suština razvoja biosimilara je da se dokaže sličnost sa referentnim proizvodom, a ne da se neovisno dokaže korist za pacijenta. To znači da biosimilar nema bolju ili lošiju efikasnost od referentnog lijeka, što omogućava upotrebu u jednakim dozama i u istoj indikaciji.

Osim dokaza o bioekvivalenciji i bioraspoloživosti prema Direktivi 2003/63/EC, potrebno je priložiti farmaceutske, hemijske i biološke podatke o biosimilaru (što je dodatni zahtjev, u odnosu na generičke lijekove).

Biosimilari prolaze drugačiji put registracije od izvornih lijekova, na način da se njihova procjena temelji na dokazima da ne postoje klinički relevantne razlike između izvornog i biološki sličnog lijeka. Stoga bi se biološki sličan lijek trebao moći jasno identificirati.

Izdavanje dozvole za biološki sličan lijek u Bosni i Hercegovini je regulisano “Pravilnikom o postupku i načinu davanja dozvole za stavljanje lijeka u promet” (Sl. glasnik BiH 75/11), te dodatno opisano “Uputstvom za razumijevanje sličnosti i razlika bioloških lijekova i biološki sličnih lijekova”

Sigurnost i djelotvornost biosimilara: Klinički standardi i razvijanje postmarketinških dokaza su bitne komponente u toku razvoja novih proizvoda kako bi se osiguralo sigurna i učinkovita njega.

Pacijenti zaslužuju najbolji dostupni tretman za bolje ishode i potencijalno izliječenje. Uvođenje biosimilara može poboljšati pristup onkoloških pacijenata za potencijalno život spašavajuću biološku terapiju. Međutim, sigurnosna razmatranja i potencijal za liječenje bi trebao ostati prioritet i ne biti nadmašeni potencijalnim smanjenjem troškova.

Pacijenti bi, u pravilu, trebali započeti i nastaviti liječenje istom molekulom, u slučaju da se lijek dobro podnosi i da je učinkovit, budući da automatska zamjena ili prebacivanje s jednog na drugi biološki lijek, uključujući biosimilare, može utjecati na sigurnost bolesnika.

Lijekovi se tokom liječenja mogu zamjenjivati samo u slučaju da postoji dovoljno naučnih informacija, na temelju relevantnih kliničkih studija, o zamjenjivosti izvornog i biološki sličnog lijeka. Samo liječnik koji propisuje terapiju može odlučiti o tome.

Podržavamo da  ljekar ima mogućnost da ih propiše a na temelju svoje procjene dostupnih podataka, vlastitog iskustva i u konsultaciji sa pacijentom. Bolesnici trebaju biti informirani o imenu i vrsti lijekova koje primaju. Važan je kontinuirani dijalog između bolesnika, ljekara i farmaceuta o načinu liječenja i specifičnom stanju bolesnika. U slučaju potrebe za zamjenom biološkog lijeka bolesnik treba biti detaljno informiran i dati svoj pristanak te ga treba savjetovati da o svim eventualnim nuspojavama informira svojeg liječnika.

Kako bi se omogućilo pravilno donošenje odluka i osiguralo da se prebacivanje na biosimilare ne bi negativno uticalo na sigurnost i djelotvornost tretmana, neophodni su relevantni klinički dokazi, uključujući adekvatne podatke iz studija u kojima je vršeno prebacivanje na biosimilare u onkološkoj postavci i vodiče medicinskih udruženja.

Značajno je osigurati da se biološki slični lijekovi propisuju iz kliničkih razloga, a ne isključivo u cilju postizanja unaprijed pretpostavljenog smanjenja troškova terapije. Odluku o uvođenju biološke terapije treba temeljiti na čvrstim medicinskim dokazima pri čemu dobrobit bolesnika mora biti na prvom mjestu.

Kako bi se učinkovito odabrali, propisali i ordinirali biosimilari, važno je da pružitelji usluge razumiju komparativne rizike i prednosti bioloških proizvoda

Imenovanje i označavanje biosimilara, razmatrano zajedno, pomoći će osigurati da onkolozi, farmaceuti i drugi pružatelji usluga imaju sve potrebne informacije kako bi se osiguralo oni koriste odabranu terapiju prema namjeni.Biosimilaritet se odnosi na sličnost s referentnim proizvodom i ne podrazumijeva sličnost s drugim biosimilarima. Kod biosimilara sam naziv ne mora biti dovoljan da pomogne pružateljima razlikovati proizvode. Imenovanje i označavanje biosimilara koji se razmatraju zajedno pomoći će da onkolozi, farmaceuti i drugi pružatelji usluga imaju sve potrebne informacije.

Složenost biosimilara, uključujući proizvodni proces, zahtijeva shemu imenovanja i označavanja koja se razlikuje od imenovanja i označavanja konvencionalnih lijekova. Na osnovnom nivou, onkolozi moraju razumjeti značaj imena od svakog specifičnog biosimilara koji se razmatra za upotrebu u liječenju, kao i kliničke informacije povezane s biosimilarnim proizvodom.

Da bi se osiguralo praćenje farmakovigilance (PV), potrebno je poduzeti sve odgovarajuće mjere kako bi se jasno identifikovao svaki primijenjeni biološki lijek koji je predmetom sumnje na neželjenu reakciju, te obezbijedilo izvještavanje i praćenje u odnosu na njegovo zaštićeno ime (eng. brand name) i broj serije.  Propisivanje prema zaštićenom nazivu onemogućiti će automatsku zamjenu (slobodnu ili direktnu zamjenu) ili nehotičnu među-zamjenu ovih lijekova, prilikom izdavanja od strane farmaceuta.

Biološki lijekovi moraju se propisivati po zaštićenom imenu. Smjernice EMA-e navode da je neophodna mogućnost identifikacije biološkog lijeka prilikom prijave nuspojave. Stoga bi se morao uspostaviti sistem koji će omogućiti slijed i povezivanje bolesnika sa zaštićenim imenom lijeka i brojem serije lijeka kojim je bolesnik liječen, kako bi se eventualne nuspojave mogle detaljno prijaviti i povezati s određenim lijekom.

Označavanje (uputa o lijeku i sažetak opisa svojstava lijeka) mora uključiti sve relevantne informacije vezane za lijek, budući da su to primarni i najkompletniji izvori informacija o lijeku koje liječnici propisuju za liječenje bolesnika. Korištenje isključivo dokumentacije izvornog lijeka nije prihvatljivo. Trebalo bi jasno navesti koji se podaci iz kliničkih studija odnose na izvorni lijek, a koji na biološki sličan lijek.

Ekstrapolacija je jako važna komponenta cijelog koncepta biosličnosti, osobito u onkologiji, jer je karcinom složena bolest. Ekstrapolacija je neprihvatljiva iz drugih kliničkih područja na onkološke bolesti. Ekstrapolacija indikacija je prihvatljiva samo uz dovoljno znanstvenih dokaza koji uključuju analitičke, pretkliničke, farmakokinetičke, farmakodinamičke i kliničke podatke, kao i podatke o imunogeničnosti.

Međutim, treba biti vrlo oprezan pri mogućoj ekstrapolaciji iz palijativnih indikacija na kurativne. Cilj neoadjuvantnog i adjuvantnog liječenja je izlječenje, dok je cilj liječenja metastatske bolesti poboljšati kvalitetu života i produžiti život. Potreban je poseban oprez kod primjene biološki sličnog lijeka s različitim vrstama kemoterapije, s kojima nije ispitivan u kliničkim studijama.

Stoga se i za ekstrapolaciju indikacija preporučuje razmatranje za svaki slučaj zasebno, u zavisnosti od vrste proizvoda, indikacije, mehanizma djelovanja i sveukupnih dokaza koje dostavi podnosilac.

Automatska zamjena se definiše kao praksa zamjene jednog lijeka drugim ekvivalentom i međusobno zamjenjivim lijekom na nivou farmaceuta, bez konsultacije ordinirajućeg ljekara i trenutno nije praksa u zemljama EU.  Automatska zamjena/direktna zamjena može uticati na sigurnost liječenja i otežati postmarketinško praćenje, jer nedvojbena identifikacija primijenjenog lijeka je neophodna kako bi se osigurao odgovarajući PV nadzor.

Iako biološki sličan lijek u osnovi može imati iste indikacije kao referentni biološki lijek, ovi lijekovi se ne mogu direktno međusobno zamjenjivati odnosno dobivanje autorizacije od strane EMA ne uključuje preporuku o tome da su biološki lijekovi međusobno zamjenjivi. Politike zamjenjivosti lijekova su u nadležnosti država (nacionalnih regulatornih tijela).

Automatsku zamjenu, koja bi mogla biti praksa kod generičkih lijekova, treba izbjegavati na polju biosimilara. Zamjenjivost i prebacivanje bi trebali biti samo biti dopušteno ako:

  1. ljekar je dobro informisan o proizvodu
  2. pacijent je potpuno upozoren od strane ljekara i
  3. medicinska sestra pažljivo prati promjene i prati svaki neželjeni događaj

Argumenti protiv automatske zamjene:

  • Sljedivost kada je u pitanju analiziranje neželjenih reakcija.
  • Imunogenost, pogotovo ukoliko se pacijent “prebacuje” sa jednog biološkog lijeka koji je koristio duže vrijeme na drugi biološki lijek.
  • Mogućnost tužbi i parnica ukoliko se ozbiljni neželjeni efekti pojave nakon prelaska s jednog biološkog lijeka na drugi.

Međusobna zamjena (eng. interchangeability) se jedino smije dogoditi pod nadzorom i uz saglasnost ordinirajućeg ljekara, a pacijenta treba uputiti da sve nedoumice i pitanja oko promjena u terapiji razjasni sa svojim ljekarom. Originalni biološki lijek koji se pokazao efikasnim i sigurnim ne bi trebalo automatski mijenjati sličnim biološkim lijekom i obrnuto, zbog mogućnosti pojave neželjenih djelovanja (npr. pojačana imunogenost, smanjena efikasnost ili problemi vezani za sigurnost).

Ukoliko originalni lijek daje zadovoljavajuće rezultate liječenja, niža cijena drugog lijeka (biosimilara) ne smije biti razlog za promjenu efikasne terapije.

Pacijenti bi trebali biti informisani o terapiji koju dobijaju i konsultovani ukoliko dođe do izmjena u njihovoj terapiji.

Pacijenti imaju pravo da budu informisani o terapiji koju dobijaju, da budu konsultovani i donesu informisanu odluku prilikom izmjena u terapiji.

Odnos između pacijenta i zdravstvenog radnika od ključnog je značaja je za osiguravanje najboljih odluka o liječenju/ skrbi i zdravstvenih ishoda za svakog pacijenta. Bitno je da se sve raspoložive terapeutske opcije temeljito raspravljaju i da zdravstveni stručnjaci osiguraju da pacijenti razumiju mogućnosti, te relativne koristi i rizike liječenja. Odluke o terapiji trebale bi se temeljiti na zajedničkom dogovoru/ pristanku.

Takođe, konsultacije sa ordinirajućim ljekarom osiguraće da pacijenti budu svjesni prednosti i nedostataka svakog pojedinačnog lijeka i da budu pripremljeni na potencijalne neželjene reakcije koje se mogu javiti tokom terapije.

Odluka o promjeni terapije nikada ne bi smjela da se bazira samo na troškovima. Ordinirajući ljekar mora biti u mogućnosti da donese odluku o terapiji na osnovu odgovarajuće kliničke procjene, zasnovane na relevantnim dokazima i razmatrajući specifične potrebe svakog pacijenta.

 

Konkursi javnih nabavki (tenderi) za biološke lijekove ne bi se trebali raspisivati na način da omogućavaju liječenje samo jednim od ovih lijekova.

Ordinirajući ljekari bi trebali obratiti posebnu pažnju prilikom propisivanja bioloških lijekova te prilagoditi izbor terapije potrebama svakog pojedinačnog pacijenta, jer svaki biološki lijek ne mora biti pogodan za sve pacijente.

Isto tako, ljekarima mora biti omogućen izbor kako bi u dogovoru s pacijentom, mogli donijeti odluku o adekvatnoj terapiji koja je u skladu sa specifičnim potrebama pojedinačnog pacijenta.

U skladu s prethodno navedenim činjenicama, prilikom raspisivanja tendera za biološke lijekove moraju se uzeti u obzir potrebe, kako već postojećih pacijenata na nekoj određenoj biološkoj terapiji, tako i novih pacijenata.

Da bi se osigurala mogućnost izbora lijeka, potrebno je u tenderskim specifikacijama za biološke lijekove odvojiti stavke za referentni (originalni) biološki lijek, te za svaki biološki sličan lijek ponaosob, registrovan i dostupan u datom trenutku. Time bi se izbjegla mogućnost međusobne zamjene ovakvih lijekova, s referentnog na biološki sličan lijek i obrnuto, kao i između samih biološki sličnih lijekova.

Preporuke vezane za biosimilare:

  • U pravilu, jedan biološki lijek koji se pokazao efikasnim i sigurnim ne bi trebalo zamjenjivati dugim biološkim lijekom.
  • Niža cijena drugog lijeka ne smije biti razlog za promjenu terapije.
  • Apsolutno je neprihvatljivo automatsko zamjenjivanje bioloških lijekova (na nivou farmaceuta).
  • Ordinirajući ljekar mora biti u mogućnosti donijeti odluku o promjeni terapije na osnovu odgovarajuće kliničke procjene.
  • Da bi se osigurala mogućnost izbora lijeka, potrebno je insistirati da se u tenderskim specifikacijama odvoje stavke za referentni lijek i za svaki biosimilar ponaosob.
  • Biosimilari bi trebali biti odobreni u skladu sa naučnim, rigoroznim pravilima za odobravanje takvih lijekova, čime se osigurava da nema značajnih kliničkih razlika između biosimilara i njegovog referentnog proizvoda u pogledu kvaliteta, sigurnosti i efikasnosti. Potrebno je voditi se smjernicama koje propisuju SZO i EMA;
  • Svi biološki slični lijekovi za koje se podnosi zahtjev za davanje dozvole za stavljanje u promet u BIH trebaju biti odobreni u EU centralizovanim postupkom kod EMA-e, kako bi se izbjegla mogućnost ulaska na tržište BiH biološki sličnih lijekova neprovjerenog kvaliteta/ sigurnosti/ efikasnosti, što može ugroziti zdravlje pacijenata kojima je neophodna takva terapija;
  • Pacijenti bi trebali imati pristup najboljoj individualnoj terapiji;

Nekomparabilni biološki lijekovi ( Non-comparable biologics, NCB)Europsko udruženje za medicinsku onkologiju (eng. European Society for Medical Oncology, ESMO), u dokumentu objavljenom 2016 godine, iznosi jasne stavove i definiše neophodne preduslove za primjenu biološki sličnih lijekova (eng. Biosimilars) u onkologiji. U pomenutom radu ESMO uvodi pojam nekomparabilni biološki lijekovi (eng. Non-comparable biologics, NCB) za one biološki slične lijekove koji ne ispunjavaju uslove sličnosti sa originalnim medicinskim proizvodom. To su dakle oni lijekovi koji nisu zadovoljili striktno postavljene uslove potvrđivanja sličnosti (što između ostalog podrazumjeva postojanje adekvatnih podataka iz komparabilnih kliničkih ispitivanja) na način kako to definišu kriteriji i smjernice relevantnih medicinsko-regulatornih institucija poput Svjetske zdravstvene organizacije (WHO), Evropske Agencije za lijekove (EMA) ili Američke uprave za hranu i lijekove (FDA).

Neispunjavanje zahtjeva za dokazivanje sličnosti i nepostojanje adekvatne regulatorne dokumentacije je razlog zašto ovakvi lijekovi nisu registrovani niti dostupni u zemljama koje primjenjuju pomenute smjernice i kriterije (SAD, Evropska Unija). Uzimajući u obzir kompleksnost procesa i potrebu vrhunske stručnosti i ekspertize za provjeru da li određeni biosimilar zadovoljava sve postavljene uslove Evropska Agencije za lijekove (EMA) je uvela proceduru da pojedinačni zahtjev centralno razmatraju 4 nezavisna tijela sastavljena od relevantnih stručnjaka iz različitih zemalja članica. Pojedinačne zemlje, budući da ne mogu ponuditi potrebni nivo ekspertize, prate centralnu odluku EMA.

Preporuke vezane za nekomparabilne biološke lijekove:

  • Proizvodi koji nisu procijenjeni kroz sveobuhvatni opsežni regulatorni postupak koji je neophodan za registraciju biosimilara ili koji ne pokazuju ekvivalentnost RBP-u (referentnom biološkom proizvodu) ne mogu se smatrati biosimilarom i oni se označavaju kao Nekomparabilni biološki lijekovi (NCB).
  • Nekomparabilni biološki lijekovi (NCB) nemaju dokaze o sličnosti sa odobrenim originatorskim lijekovima na sva tri temeljna područja (kvalitet, efikasnost i sigurnost), kako je definisano smjernicama WHO, FDA i EMA.
  • Nisu provedena dovoljna klinička ispitivanja kako bi se dokazala sličnost NCB sa originatorom, stoga se ne mogu smatrati biosličnim.
  • Obzirom da kod NCB ne postoji dovoljno vlastitih podataka o sigurnosti i djelotvornosti, niti je dokazana sličnost sa referentnim lijekom, odnos između sigurnosti i rizika primjene ovih lijekova je nepoznat.

 

Članovi radne grupe :

Prof dr Semir Bešlija

Dr sci med Jasmina Alidžanović

Mri sci dr Anes Pašić

Spec dr Amina Jalovčić Suljević

                                                                                                                                                                                                                                                                               Sarajevo 21.04.2019