DOKTRINARNI PRISTUP ZA LIJEČENJE PACIJENATA SA DIJAGNOZOM

METASTATSKOG MELANOMA

Melanom je najzloćudniji tumor kože i jedan od najagresivnijih oblika maligne bolesti uopšte. Od te bolesti svake godine obolijeva sve veći broj ljudi, kako u svijetu tako i u BiH. Incidenca melanoma varira prema regijama, a u posljednjih 30 godina njegova učestalost na globalnom nivou dramatično raste (4-5% na godišnjem nivou).

Prema podacima GLOBOCAN-a, incidenca u zemljama mediterana je od 10-12/100.000. Prema podacima iznesenim u Jurnal of Clinical oncology „Final version of 2009 AJCC melanoma staging and classification“, od ukupno novodijagnostikovanih melanoma, oko 10-13% razvija regionalnu bolest, a 5% razvija metastatsku bolest.

U ranom stadiju bolesti, melanom se može izliječiti hirurškim zahvatom, ali kada metastazira, bolest je smrtonosna. Mediana ukupnog preživljavanja (OS) u diseminiranom stadiju bolesti je, do 2012. godine, bila manja od jedne godine, uz evidentiranu petogodišnju stopu preživljenja od 10%.

Sve do 2011., metastatski je melanom liječen isključivo palijativno, hemoterapijom, zračenjem te palijativnim hirurškim zahvatima sa ciljem smanjenja intenziteta simptoma bolesti i poboljšanja kvalitete života. U standardnoj terapiji van kliničkih istraživanja, dacarbazine je dugo vremena važio kao lijek koji se najčešće koristi, iako je primjenom ovog lijeka verificirani odgovor na terapiju bio oko 15% i kratkoga trajanja (3-6 mjeseci), ali sa dobrom podnošljivošću koja nije imala velikoga uticaja na kvalitetu života.

Tokom 2011. i 2012. godine odobrena su dva lijeka nove generacije (imunoterapeutik ipilimumab i BRAF inhibitor vemurafenib)* za koje je dokazano da su značajno produžili ukupno preživljavanje pacijenata sa metastatskim melanomom. Tada je definisano da je detekcija BRAF mutacije neophodna prije početka tretmana bilo kojeg pacijenta oboljelog od melanoma i da se mutacija BRAF V600E pojavljuje češće među mlađom populacijom. Sljedeća revolucija tretmana melanoma napravljena je 2015. godini kada je na osnovu rezultata velikih randomiziranih kliničkih istraživanja, u onkološke terapijske vodiče u zemljama Evrope i Amerike data preporuka za I liniju terapije metastatskog melanoma:

1. Ciljana terapija kombinacije MEK i BRAF inhbitora za pacijente sa metastatskim melanomom čiji su tumori BRAF pozitivni i

2. Imunoterapija sa PD-1 protutijelima koja je namijenjenja pacijentima sa metastatskim melanomom čiji su tumori BRAF negativni pacijentima sa metastatskim melanomom čiji su tumori BRAF pozitivni, a koji nisu sa velikim simptomima metastatske bolesti*.

Ad 1. Kombinovana ciljana terapija BRAF I MEK inhibitorima djeluje na blokadu signalnog puta u samoj ćeliji melanoma kod BRAF mutiranih tumora, koji dovodi do nekontrolisanog rasta i diobe ćelija melanoma. Opcije za kombinovanu ciljanu terapiju MEK i BRAF inhbitora je BRAF inhibitor Zelboraf® (vemurafenib) + MEK inhibitor COTELLIC® (kombimetinib) i BRAF inhibitor Tafinlar® (dabrafenib) + MEK inhibitor MECINIST® (trametinib). Obje kombinacije daju jednako dobre rezultate u odnosu na monoterapiju sa BRAF inhibitorima mjereno i vremenom bez progresije bolesti (PFS: 12.3 mjeseca vs. 7.2 mjeseca) i ukupnom stopom odgovora (ORR: 70% vs. 49%) kao i ukupnim preživljavanjem (OS: 23 mjeseca vs. 17 mjeseci)

Ad 2. Imunoterapija podstiče odbranu organizma od melanoma i blokira mehanizme kojima ćelije tumora urušavaju imunološki odgovor domaćina. Sa ovim lijekovima ponovo se uspostavlja efikasan imunološki odgovor na melanom i omogućava smanjenje i nestajanje tumora. Ovi medikamenti dovode do dobrog „odgovora” organizma kod više od 40% oboljelih, zbog čega neki pacijenti žive duže od pet godina. Od imunuterapeutika koji se nalaze u vodičima kao I terapijska linija su Pembrolizimab i Nivolumab, kao monoterapija ili kombinacija dva imunoterapeutika Nivolumaba i ipilimumaba,. Ovi lijekovi ostvaruju iznenađujuće visoku stopu objektivnog odgovora (ORR 21-45%), a trajanje odgovora na liječenje je dugotrajno. Po do sada objavljenim podacima mediana preživljenja (OS) pacijenata sa metastatiskim melanomom je 24.4 mjeseca, odnosno 32.2. mjeseca ukoliko su PD1 inhibitor dobili kao prvu terapiju. 40% bolesnika liječenih pembrolizmabom je bilo živo i nakon 3 godine, a u 8-15% bolesnika vidimo kompletnu remisiju koja u većini slučajeva (97%) traje i nakon prekida terapije

STANJE U FEDERACIJI BiH

Iako je metastatski melanom, za sada, neizlječiva bolest, supstancijalan napredak u imunoterapiji i ciljanoj terapiji je potpuno promijenio tok ove bolesti, a u Federaciji BiH za ove pacijente je i dalje osnov liječenja hemoterapija, koja daje jako skromne rezultate. Broj terapijskih opcija u tretmanu metastatskog melanoma je značajno porastao u zadnjih 10-ak godina. Zahvaljujući efikasnosti novih terapeutika, očekivani terapijski ishod za pacijenta je značajno unaprijeđen.

• Liječenje pacijenata sa metastatskim melanomom podrazumijeva sistemsku terapiju. Kao što je već rečeno, u 50% pacijenata sa malignim melanomom verificira se BRAF mutacija. Tim se pacijentima, prema važećim onkološkim vodičima (NCCN i ESMO) može u terapijskom smislu ponuditi ciljana kombinacija BRAF i MEK inhibitora. Pored toga, te je pacijente moguće tretirati i imunoterapijom, pogotovo ako bolest nema izrazito agresivan tok, a u posebnim indikacijama ovoj kategoriji pacijenata se može ponuditi i monoterapija BRAF inhibitorima.

• Druga polovica pacijenata koja nema potvrđenu BRAF mutaciju, te kao takvi nisu kandidati za ciljanu terapiju, liječi se isključivo imunoterapijom.

• Višedecenijska primjena hemoterapije, koja je nažalost u Federaciji BiH još uvijek jedini način tretmana pacijenata sa malignim melanomom, je rezervirana za naredne linije liječenja ili pak za one pacijente u kojih, iz bilo kojeg razloga, ne može biti primijenjen neki od novijih i efikasnijih načina liječenja.

• Prema podacima Globocana, pretpostavljena incidenca melanoma u BiH je 12/100.000, dakle očekivati je u Federaciji BiH oko 240 novodijagnostikovanih pacijenata sa melanomom godišnje. Prema svjetskim podacima, od ukupnog broja dijagnostikovanih 10% se dijagnostikuje sa regionalno uznapredovalom bolešću (za Federaciju BiH oko 24 pacijenta) i 5% sa metastatskom bolešću (za Federaciju BiH oko 12 pacijenata). Od svih metastatskih pacijenata oko 50% ima tumore koji su BRAF pozitivni , a oko 50% su sa tumorima BRAF negativnim. Kako bi se oboljelima osigurala adekvatna terapija koja se danas u svijetu smatra standardom u liječenju melanoma i kako bi se spasili ljudski životi, potrebno je i u Fedetaciji BiH omogućiti liječenje oboljelih u skladu sa smjernicama renomiranih svjetskih stručnih društava poput američke Nacionalne sveobuhvatne mreže za rak (National Comprehensive Cancer Network, NCCN) i Evropskog društva za medicinsku onkologiju (European Society for Medical Oncology, ESMO). Primjenom imunoterapije, kao i kombinovane MEK i BRAF inhibtor terapije, za očekivati je da bi se preživljenje bolesnika s uznapredovalim melanomom, koji se u Federaciji BiH trenutno liječe hemoterapijom jer ona predstavlja jedinu terapijsku opciju, gotovo utrostručilo – ukupno preživljavanje primjenom hemoterapije iznosi 6 – 10 mjeseci, kombinovanom terapijom BRAF i MEK inhibitorima 23 mjeseca, a imunoterapijom pembrolizumabom kod bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni daje mogućnost ukupnog preživljenja od čak 30 mjeseci naviše.

S obzirom na sve gore navedeno, mišljenja smo da bi dostupnost pembolizumaba/nivolumaba i kombinacije vemurafenib+kobimetinib i/ili dabrafenib+mekinist nedvojbeno značajno unaprijedila uspjeh liječenja pacijenata sa metastatskim malignim melanomom te stoga predlažem uvrštenje ovih lijekova na Listu lijekova fonda solidarnosti FBiH sa sljedećim doktrinarnim pristupom za primjenu:

1. Vemurafenib+ cobimetinib i/ili dabrafenib+trametinib

Indicirani za liječenje bolesnika sa metastatskim ili inoperabilnim melanomom stadija bolesti IIIc kod kojih je dokazana BRAF V600 mutacija tumora i koji su sa ECOG statusom 0-2. Odobrava se primjena dva ciklusa liječenja, nakon čega je obavezna kinička i dijagnostička obrada u cilju ocjene stepena tumorskog odgovora i podnošljivosti liječenja. Nastavak liječenja je moguć isključivo kod pozitivnog tumorskog odgovora na provedeno liječenje (kompletna ili djelimična remisija ili stabilna bolest), do progresije bolesti. Klinička i dijagnostička obrada u cilju procjene uspješnosti liječenja obavezna je svaka 2 mjeseca. Liječenje se provodi isključivo u klinikama za onkologiju, a odobrava na osnovu prijedloga multidisciplinarnog tima u čijem sastavu je obavezno internistički onkolog.

2. Pembrolizumab i/ili Nivolumab

Indiciran za liječenje bolesnika sa metastatskim ili inoperabilnim melanomom stadija bolesti IIIc, osim uvealnog melanoma i koji su ECOG stadija 0-1. Odobrava se primjena u trajanju 3 mjeseca, nakon čega je obavezna procjena uspješnosti liječenja primjenom RECIST i IrRC kriterija. Ukoliko se nakon prve procjene utvrdi da je došlo do progresije bolesti terapija se do sljedeće procjene može nastaviti kod bolesnika koji zadovoljavaju sljedeće kriterije: 1. Odsutnost simptoma koji ukazuju na progresiju bolesti 2. Nema pogoršanja ECOG statusa 3. Odsutnost brze progresije bolesti ili progresije bolesti na kritičnim anatomskim mjestima koja bi zahtijevala hitnu medicinsku intervenciju

Klinička i dijagnostička obrada zbog procjene uspješnosti liječenja obavezna je svaka 3 mjeseca, a nastavak liječenja moguć je isključivo kod pozitivng tumorskog odgovora na provedeno liječenje (kompletna ili djelimična remisija ili stabilna bolest), do progresije bolesti.
Liječenje se provodi isključivo u klinikama za onkologiju, a odobrava na osnovu prijedloga multidisciplinarnog tima u čijem sastavu je obavezno internistički onkolog.

Detekcija BRAF mutacije je i uslov za određenje terapijskog protokola bilo kojeg pacijenta oboljelog od metastatskog melanoma. Testiranje za sve pacijente u BiH se, za sada, zahvaljujući donaciji testova i besplatnom radu uposlenika, obavlja isključivo u KC RS – Banja Luka. Treba razmotriti mogućnosti za formiranje jedinstvenog centra u FBiH u kojem bi se obavljala testiranja svih biomarkera za potrebe onkoloških pacijenata.

Odluko o liječenju ovih pacijenata uvijek treba donositi multidiciplinarno.

U Federaciji BiH su registrovani MEK inhibitori COTELLIC® (kombimetinib) i MEKINIST® (trametinib), BRAF inhibitori ZELBORAF® (vemurafenib) i TAFINLAR® (dabrafenib) i PD1 antitijelo KEYTRUDA® (pembrolizumab) .

Također, napominjemo da su problem neadekvatnog liječenja melanoma prepoznale i zdravstvene vlasti zemalja okruženja (Slovenija, Hrvatska, Srbija, Makedonija, Crna Gora) gdje su se među prioritetnim lijekovima na listi lijekova našli i inovativni lijekovi (imunoterapeutici i kombinovani ciljani inhibitori (BRAF+MEK inhibicija) za melanom.
Stručna (ekspertska) mišljenja za sve navedene lijekove, kao i preporuke ESMO i NCCN vodiča te preporuke susjednih zemalja su vam dostupna.

UDRUŽENJE ONKOLOGA U BiH